Cell | 肾透明巨噬细胞癌的整合蛋白基因组学研究

肾细胞会肺癌是世界亚太区常用的肺癌症之一，其中所75%为肾透明细胞会肺癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占据了肾细胞会肺癌死亡的绝大部分。为了揭示ccRCC时有发生的原子的系统，TCGA对线粒体、表征基因第一组、激活第一组完成数据分析，确认造出包括多种抑肺癌基因物质纠正在内的ccRCC原子基本特征。分析辨识VHL基因物质反常是一个普遍适度在在血案，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等基因物质型参予的线粒体巨大变化引致疾病进展，并与侵袭适度表型就其。这些分析表明除了第一的组织学分析外，可以利用原子基本特征对ccRCC患者完成分级分析，同时确认造出ccRCC时有发生的特有线粒体基本特征。过去视为，ccRCC对传统的化疗和放疗有着抵抗发挥作用，手术切除是渐进的主要化疗手段。近年来，线粒体数据分析确认造出一些细胞会渠道抗癌药物，而且FDA批准了就其药物，但ccRCC患者对这些药物的反应非常有限。这提示转化成过程非常复杂，线粒体、表征基因第一组、激活第一组的单独数据分析似乎不足以全面适度地确认造出肺癌症的类型以确定有效的化疗方法，我们无需开发新在此之后综合适度数据分析思路。2019年10月31日，来自约翰霍普金斯大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、俄亥俄大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎医学院的Pei Wang和临床细胞会质第一组数据分析协会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作开发新在Cell杂志上刊出Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对不曾化疗的ccRCC和分组的肺癌旁正常第一的组织抽样完成线粒体、表征基因第一组、激活第一组、细胞会质第一组、一氧氮细胞会质第一组学的综合适度数据分析，辨识线粒体数据分析确认造出一个与线粒体地球磁场就其的截然不同原子亚群；细胞会质-线粒体学综合适度数据分析确认造出由线粒体转变所引致的细胞会质痉挛，其中所包括参予氧一氧氮葡萄糖、细胞会质翻译者过程和一氧氮波形管控等的细胞会；对中所免疫系统会诱发相对完成数据分析，描绘了四种以不同细胞会渠道为基本特征的免疫适度ccRCC亚型。分析总共利用110个不曾化疗的RCC抽样及84个相分组的肺癌旁正常第一的组织（NAT）抽样，对同一个抽样完成线粒体、激活第一组和细胞会第一组学数据分析。细胞会第一组和一氧氮细胞会第一组学数据分析分别确认造出11355种细胞会和42899种羧酸肽，其中所7150种细胞会和20976种羧酸肽在所有样品都给予验证。为了适当多重数据的综合数据分析，对110个抽样完成全线粒体更高通量、全遗传物质更高通量和总RNA更高通量，其中所107个完成DNA底物数据分析，同时75个NAT抽样完成总RNA更高通量。经过第一的组织学分析和原子基本特征数据分析后，103事例ccRCC和80事例NAT抽样的数据用于原先数据分析。ccRCC的线粒体学数据分析辨识细胞会核总体的巨大变化有：细胞会核3p的腿总体纠正（93%），细胞会核5q的增大（54%）、细胞会核14q的纠正（42%）、细胞会核7的增大（34%）、细胞会核9的纠正（21%）。其中所，14个ccRCC抽样中所辨识造出广泛的拷贝数反转（CNVs），表示线粒体的更高度地球磁场。而且分级较差的辨识造出更高度的线粒体地球磁场，这与线粒体非整倍体和预后不良有关的报导相一致。61%的ccRCC辨识造出一种或多种易位血案，主要时有发生在细胞会核3q核苷酸和5号细胞会核（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型细胞会核中所外体t（3：2），即3p纠正和2q增大，与t（3：5）中所外体相排斥；细胞会核倒置同时引致3q的增大和3p纠正。总之，102事例ccRCC抽样中所都辨识造出3p核苷酸的痉挛。体细胞会基因物质型的数据分析结果辨识，85%的ccRCC中所存在VHL的痉挛，是最常用的基因物质型；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的基因物质型比事例分别为43%、17%、18%、16%，而且基因物质基因物质型和DNA底物数据分析辨识线粒体的失活引致mRNA和细胞会的缩减。对启动子CpG火山岛的底物完成数据分析，根据之前报导的CpG火山岛底物表型标志物（CIMP）完成分类，36事例CIMP+辨识造出分级较差、过渡期更晚、线粒体地球磁场较差等基本特征。线粒体巨大变化能够通过环己烷发挥作用制约同核苷酸的mRNA和细胞会质稀土元素，通过反式发挥作用制约其他核苷酸。对mRNA、细胞会质和羧酸肽的综合数据分析，确认造出对激活总体、翻译者总体和翻译者后总体都有制约的线粒体巨大变化，并确认造出与分级就其、肺癌与非肺癌第一的组织外差别表示的基因物质抗癌药物。事例如，与PI3K-mTOR波形就其的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3造注意到拷贝数反转（反式发挥作用）；多能激活变异YY1（反式发挥作用）时有发生基因物质型。对这些线粒体巨大变化完成渠道数据分析，辨识细胞会核3p的纠正引致低氧波形、细胞会周期管控和NADH的挂钩，氧一氧氮、脂肪酸葡萄糖和TCA尿素的缩水有关；5q的增大引致mTORC1和MYC波形的挂钩，7p的增大引致细胞会翻译者和上皮外充质转移波形的挂钩；9p纠正引致抑制变异CDKN2A纠正，与翻译者在在、m TOR、MYC波形挂钩有关；14q纠正引致WNT波形表示缩水，MYC波形、N-糖基化修饰、IFN- γ波形挂钩。其中所75%的CIMP+存在14q纠正，而且CIMP+辨识造出MYC波形、细胞会翻译者挂钩的环己烷发挥作用，并与氧一氧氮（OXPHOS）挂钩和渐进粘连缩减有就其适度。数据分析ccRCC肺癌第一的组织和非肺癌第一的组织的细胞会表示差别，断定ccRCC中所565个细胞会缩水，255个细胞会挂钩，其中所免疫反应、EMT、低氧、NADH和mTOR波形在中所挂钩，TCA尿素、脂肪酸葡萄糖和OXPHOS渠道缩水。NADH途径的细胞会和m RNA 的挂钩有着耦合适度；而OXPHOS只有细胞会被缩水，其mRNA没有巨大变化，表明OXPHOS的管控时有发生在翻译者总体。通过羧酸肽的稀土元素数据分析，确认造出CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数中所2个排在更高于的羧酸-底物血案。与S期转到/进展（CDK7-MCM2）和G2/M检查点（WEE1-CDK1）就其的一氧氮底物在大多数中所消退；几乎所有的都挂钩EGFR（MAPK的上游受体）的细胞会和羧酸肽表示，而对VEGF受体如FLT和KDR则针对适度表示。纵向数据分析所有抽样中所羧酸肽稀土元素差别，确认造出几种羧酸肽总共表示网络，包括细胞会周期和血管转化成两个不依赖于连续性细胞会质第一组和激活第一组巨大变化的模块化。基于免疫分第一组的一般基本特征，并融合激活第一组学、细胞会质第一组学的基本特征，能够对ccRCC完成分型：1）CD8+炎适度；2）CD8-炎适度；3）VEGF免疫缺乏；4）葡萄糖适度免疫缺乏。事例如，CD8+炎适度展现造出CD8+ T细胞会诱发相对更高，免疫逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等基因物质表示挂钩，14号细胞会核纠正频率较差等基本特征；CD8-炎适度展现造出天然免疫反应的基本特征，DC和巨噬细胞会居多，补体和凝血并行细胞会表示增大等基本特征。分级是ccRCC的重要预后指标，多半和过渡期、不等有关。更高分级中所，参予翻译者、mTOR波形、EMT等渠道的基因物质在mRNA和细胞会总体均挂钩，其他细胞会渠道则在激活第一组和细胞会第一组造注意到非协同适度挂钩，如细胞会周期管控和DNA重建的mRNA增大，而OXPHOS和N-糖基化修饰的细胞会增大。都从别的表现造出受体激酶、RAS、MAPK、Notch、RAP1波形渠道等在mRNA和细胞会的增大，同时挂钩激活就其过程的细胞会表示。根据的细胞会第一组差别将ccRCC统称3第一组：ccRCC2更高表示天然免疫和血小板扶颗粒就其的细胞会，ccRCC3挂钩NADH、mTOR波形、低氧就其的细胞会，ccRCC2和ccRCC3和较差的分级就其，仅ccRCC2与早期就其；ccRCC1挂钩适应适度免疫、N-糖基化修饰、OXPHOS和脂肪酸葡萄糖就其细胞会，与更高分级和中后期有关。总的来说，分析报导了利用线粒体、表征基因第一组、激活第一组、细胞会质第一组、一氧氮细胞会质第一组学等多种技术手段对ccRCC完成大规模细胞会-线粒体学数据分析，推论了线粒体转变对功能的制约，为从原子解剖学取向恰当选取化疗建议书提供了依据。原始造出处：Did J. Clark, Sarana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019